许田：从罕见病研究到批量转化数十亿美元项目是如何做到的？188金宝搏

　　在中国，传统上，学术界是纯粹的象牙塔，周围环绕着隔绝人间烟火的坚固高墙，将“纯粹”的研究与产业隔离开来。然而，西湖大学副校长许田告诉我们，科技加金融的力量太强大了。

　　1982年毕业于复旦大学，1990年获得耶鲁大学博士学位，1993年在加州大学伯克利分校完成博士后，之后25年时间，许田任教于耶鲁大学并担任爱华德休斯研究员，曾担任耶鲁大学遗传学系副系主任和耶鲁大学校长顾问。

　　象牙塔内，许田是生长调控领域最早的开拓者之一，他的实验室曾发现了生长调控中最为重要的调控基因和信号传导通路；许田还热衷新技术的研发，他创建的果蝇镶嵌遗传分析方法和哺乳动物PB转座子技术至今被世界各地的实验室广泛应用。

　　象牙塔外，许田与他读书时的同学，企业家，也是罕见病患者的父亲乔纳森•罗斯伯格（Jonathan Rothberg）共同创立了罗斯伯格研究所，这是一个深度孵化的转化器，针对罕见病患者市场小和基础研究成果产业化难的挑战，在那里，他们将前沿基础研究与产业化相结合，富有成效地进行科研成果转化。这个研究所/转化器曾孵化出了一系列世界首创新产品，包括世界上第一台基因测序仪——454，催生了新兴产业。在那里孵化的10家高科技公司，9家已上市或被收购。在罗斯伯格研究所/转化器外，许田还创建了多家其他科研成果转化高科技公司，推进癌症和多种罕见病的诊断和治疗。

　　2018年4月，许田全职加入西湖大学，任遗传学讲席教授、副校长，我们曾与当时的许田进行了对谈（见知识分子文章：《许田全职回国：我为何选择了西湖大学》）。6年后，在上海的2024全球罕见病科研论坛上，这位象牙塔尖上的大学校长与《知识分子》再次进行了长谈，这一次，他讲起了科技、金融，以及罕见病。

　　亲身参与从上世纪末到本世纪初的生物科技革命的大潮令许田惊讶地看到了科研成果走出实验室，转化成产品，进而从零开始创造一个产业和影响社会的可能。而这些浪潮原动力——基础研究转化而来的核心技术，更是令他震撼，也引发了他对科学如何通过转化而影响社会的思考。

　　许田说：当时测序仪的出现，所有做测序的生物学家都焦虑了，测序变得太容易了，“但这并不是说遗传学家没事干了，因为把测序的工作实现了自动化和成本降低，反倒让遗传学家有了更广阔的空间来做事情，也让许多人能够将测序结果用于诊断和其它的产业应用”。同样的道理，这位2013年就开始拥抱人工智能的生物学家认为：当红的蛋白质结构预测工具Alpha Fold并不会令真正的结构生物学担忧，因为结构功能之间关系的背后有很多生物学的东西，不是简单预测个结构就能完成的事情，而且大量的结构解析能够推动产业化的应用。

　　目睹了技术的进步只用了十多年的时间把约100亿美元才测得人类基因组降到几百美元测个人基因组，从而有了广泛的产业应用，笃信科技力量的同时，这位科学家也深刻理解了金融的力量在科研成果转化中的巨大作用。在今年5月的第二届中国罕见病科研及转化医学大会，身为罕见病瑞鸥基金会联合创始人，并作为大会主席的许田告诉《知识分子》：今天，罕见病药物研发的最大痛点是成本，而人工智能的出现，给了我们一线曙光，把成本降下来，让更多的患者受益。

　　80年代末，我刚刚去耶鲁做研究生时，做了Notch基因的测序，那是一个对发育过程而言非常重要的基因，总长10.5kb，在我之前有两个研究生已经对这个基因测了两年，但进展缓慢，我进实验室轮转时尝试了当时新的删减法，很快就把剩下的7.5kb序列测出来了。我们发现这是一个细胞表面蛋白，可以解释参与细胞相互作用决定细胞命运的原理，这个结果发了篇Cell并得到主流媒体的广泛报道，作为一个初出茅庐的学生，我居然能比几个做了好几年的研究生做得更快更好，这使得我意识到：新技术太重要了。

　　在耶鲁时，我认识了Jonathan Rothberg。他和我一样，非常喜欢新技术，所以他一进实验室，我们就成了好朋友。我们俩有很多异想天开的想法，经常把实验室搞得乱七八糟，比如在看到植物转基因“枪”后，我们希望用枪给果蝇转基因，把Jonathan哥哥的猎枪扛到了实验室，结果被赶了出来，但我们不放弃，决定去我家里做实验。我夫人回家一开柜子门，一把长枪掉出来，吓个半死。

　　Jonathan是犹太人，他家有多位银行家、CEO，节假日我去他家，餐桌上听他的家人谈盈利、谈股票、谈产业。有一天，Jonathan跟我说：我们合伙做生物科技公司吧，然后他就开始去寻找投资人。

　　Jonathan筹钱筹了很久，一直到我拿到耶鲁助理教授职位的时候，他来电话了，告诉我：“搞到钱了”——外面筹不到款，但家里给了他240万美金，供他成立生物科技公司。给我打电话，是他想找我一起（做公司），他说：我们俩都喜欢新技术，可以捣鼓些自己喜欢的东西。

　　接到电话时我告诉他，让我辞去耶鲁的教授职位跟他去创业，疯掉了吧？按我们中国人的想法，我，一个新移民，在耶鲁刚刚拿到一个助理教授教职，相当于“体制内”的士大夫职位，辞职跟人开公司，（显然是不可能的呀）。

　　我就在电话里跟他说，“我要是跟你去开公司，我做老师的父亲肯定会把我杀了”。

　　Jonathan回答我：我们自己有技术，肯定能行的，我们两个人在一起肯定能够搞出来的。他说：将来我们有足够的钱了，想做什么就做什么，你再也不用申请研究经费，我们那么多疯狂的实验设想都可以做了……

　　现在想想， 那时的我对即将到来的生物科技大潮完全没有感觉，还在一无所知的状态。同时，我也没有Jonathan那种冒险精神，刚从解决温饱中走出来，带50美元来美国求学，思想里没有冒险精神。

　　我选择了一个折衷的方案——我跟Jonathan仍然像从前一样合作，我照样给他提供想法，大家一起来判断一个东西能不能做，但我只是作为一个顾问存在，我的本职工作仍然是在耶鲁当老师。

　　那之后，有一天，我正在耶鲁上班，Jonathan又给我来电话了，他说我们刚刚上市了，想想吧，你当时要是来的话，你那部分股票，价值至少千万美元起。我跟我们共同的朋友Michael Snyder（现任斯坦福大学遗传学系系主任）说起这事，他说你赶快给Jonathan打电话，告诉他，“You are Happier”。

　　90年代后期，就在Jonathan的生物技术公司做得风生水起的时候，他的第一个女儿查出来患有一种罕见病——TSC(结节性硬化症，tuberous sclerosis complex)，不久我实验室果蝇的遗传筛中也出现了这个基因。我震惊了，也就是说，如果当时有科学家可以对这种疾病的理解和治疗做些什么的话，我的实验室肯定是最有机会的（实验室）之一。当时我甚至在想，这难道是上帝安排要我们来解决这个问题的吗？

　　结节性硬化症是一种罕见的多系统先天性疾病，发病率大约在7-12人/十万人。患者的脑、肺、心脏、肾脏、皮肤或是其他器官会出现良性肿瘤和其它问题，因而导致患者发生癫痫、发育迟缓或是面部皮脂腺瘤等等症状。

　　当时，我们实验室在研究生长发育调控，这并不是当时的热门方向，当时更热门的方向是细胞分裂，相比而言，在那个时候，大家觉得生长调控还不那么重要。

　　做生长发育调控的研究，研究的是动物的器官为什么长这么大，器官为什么跟身体规模呈一定比例，我们希望能够找到相关的调控基因。要找这些调控基因，用传统的方式不行，因为这些器官的发育过程对于整个生物发育而言太重要了，如果你让相关调控基因突变了，这个动物可能就死掉了。

　　我们当时发明了一种新的方法——镶嵌遗传，也就是令大多数体细胞有正常基因工作，但在某些器官的少数细胞中把基因突变掉，用这个办法。动物仍然活着，却也能够在细胞中突变基因来寻找相关的功能基因。就这样，我们就找到了调控生长的一系列重要基因。

　　这个方法也可以用于研究其它重要生物学过程和相关基因，这些，后来在全世界得到了广泛地使用，几乎所有研究果蝇的实验室都在用，这个概念也用到了小鼠身上，出现了条件敲除（某个基因）等方法。

　　同一时期，就在我耶鲁教授做得“如鱼得水”，甚至成为了休斯研究员、终身教授、美中前沿科学交流委员会主席、Cell杂志编委时，我的双胞胎孩子出生了，早产，在培养箱里饥饿疗法，一只小手抓住我的指头，哭得没有了声音，我只想有人能够救我的孩子，从此我的研究不只是有趣的探索未知，更是要解决问题。

　　我们和伯克利大学Hariharan实验室首先发现了TSC参与调控生长，但整个Pathway（信号转导途径）是我们实验室首先研究出来的，有了这个Pathway我们找到了可能抑制致病通路的方法，这样就可以做出潜在的治疗药物了。正是这种要帮助我们所爱的亲朋好友解除病痛的追求，使我们实验室的工作不只是停留在了解生长调控的生物学现象，而是要进一步把Pathway解出来。

　　目前，我们找到的前述途径已被证明在动物和人类中高度保守，除了罕见病，超过70%的人类癌症在该途径中发生突变，所以对罕见病和癌症机理的理解和药物研发都有重要意义。

　　这也是一个罕见病研究有助于常见病机理理解和药物研发的案例，这也是为什么我们现在特别看重罕见病相关研究的原因，罕见病中的很多发现，对于常见病研究，甚至我们对生物学的认识，都会有很好的启发作用。

　　我们的研究结果出来，Jonathan和他的家族都非常的重视，他们开始希望捐3，000万美金到耶鲁，用于研究儿童罕见病的诊断和治疗。就像我之前讲过的，我和Jonathan的家人都觉得，我们碰上罕见病，就像命运的安排一样，我们得做这件事情。

　　但当时我们（耶鲁）医学院的院长想把钱投入到建楼上，这种安排，Jonathan的家人不同意，我也觉得我们真正要为罕见病儿童的诊断和治疗做些事情。

　　后来，用这笔款我们在自己住的镇上找了一幢海边的房子，做了Rothberg Institute for Childhood Diseases，由Jonathan任董事会主席，我是科学委员会主席，就在这个房子里，我们开始做罕见病的诊断和治疗的转化研究。要研发诊断仪器和研发药物，需要大量资金，只有成功的产业化，才能真正研发出仪器和药物，所以研究所/转化器孵化了10家企业和一批世界首创的诊断仪器和药物。

　　说到454测序仪，我想再说两句Alpha Fold吧，它非常强大，这个工具出来之后，简单的蛋白质结构基本上就没有生物学家什么事情了。Alpha Fold带来的改变与当年做454测序仪的情况有点像。

　　454刚刚出来的时候，所有做测序的生物学家都焦虑了，因为测序变得太容易了，而且如果这个科学家只会做测序的，后面的科研就做不下去。但这并不是说遗传学家没事干了，反倒是这种机器的出现让遗传学家有了更广阔的空间来做事情，因为测序的工作自动化了，大量的基因序列能够让遗传学家寻找遗传的奥秘。Alpha Fold对于结构生物学也是如此，结构生物学现在做结构功能之间的关联，这背后有很多生物学的东西，不是简单测个结构就能完成的事情。所以，如果说现在Alpha Fold3来了，结构生物学不行了，这也是没有道理的。反过来，更容易地获得结构，使得结构生物学家可以去做些更高端的工作，有更多更重要的事情可以做了。

　　再说回Rothberg研究所，这个研究所是个非盈利机构，可以免税，从Jonathan捐赠的3000万美元开始，主要是做科研转化方面的工作。但一些新技术研究出来可以商业化之后，我们就成立公司，而公司是可以盈利的，公司的部分利润也会注入基金会，美国联邦政府、州政府也会给一些支持。

　　在Rothberg研究所，我们的第一个项目是关于SARS。研究所成立不久，正碰上2003年年初的非典爆发，当时我跟Jonathan商量，我们要来（为应对这种传染病）做点事情，他也很赞成。后来，我们找到了各个领域的科学家来头脑风暴，其中有搞计算机的专家提到，可以把个人计算机在网上连起来，用大家剩余的算力来设计药物，我们就这样做了。那实际上是全世界云计算最早的案例之一，当时因为疫情非常紧急，我们希望为中国和世界做点事情，所以没有申请专利，也没有成立公司。解决问题，影响社会，帮助我们所爱的人，都是我们一直的理念。

　　454测序仪是2005年推出的，它一出现，测序的成本就开始百万倍的下降。当时的主要思路是微型化高通量降低成本，用微孔技术把测序“机械化”，每个微孔能做的工作相当于原来一个人员“跑胶”的工作，这样，从人力成本到（化学试剂）的材料成本全部都降下来了，速度也快了。

　　454之前，测序的商业价值并不明显，一直到454的出现才真正启动了上千亿美金的测序产业。后来，罗氏用1.55亿美金的价格收购了454，但这是恶意收购，当时的估价应该是5亿美金，罗氏收购之后，把Jonathan和其它核心研发人员全赶出来了，他们认为不需要这些人了，但是他们错了，所以后来他们的产品不能升级，这才有了后面Illumina，三年后Illumina的测序仪问世，然后迅速占领了市场。

　　Rothberg研究所/转化器做的这些公司，每一家都是把基础研究的成果第一次变成了商业化的产品，所以Rothberg研究所是一个转化器，而不是简单的孵化器。

　　我们后来又做了很多东西。2012年，我看到新闻报道吴恩达教授的谷歌脑计划项目，AI自己学习什么是猫，我为人工智能所震撼，虽然没有计算机基础，我还是决定自己学AI，我们在实验室和Rothberg研究所做了多个将人工智能与生物医药相结合的项目。Butterfly Network是世界第一台智能手提超声波仪，不但用芯片产生和接受超声波，而且用AI判断超声波图像，这是世界上第一个被批准的人工智能生物医药产品。Hyperfine是世界上第一台移动式核磁共振仪，用人工智能来分辨信号和噪音，从而使得核磁的信号不需要那么强，这才把整个核磁共振仪的尺寸减下来。

　　我跟Jonathan共同创建的AI Therapeutics公司的目标就是来治疗罕见病的，我们在这个公司里开始第一次用人工智能来预测什么药可以治疗相应的疾病。

　　因为罕见病药的病人少，市场小，所以一定要想些创新的办法把成本降下来，才能促进相关的研发。过去研发药物，从设计分子、细胞实验到动物实验，然后再到临床一、二、三期，昂贵无比，搞个药平均十年，时间也太长。

　　如果能够引入人工智能，预测什么药可能可以治疗罕见病，帮助研发药物，就能把成本大大降低，情况就会变得很不一样。原理是这样，如果有这样一种药，它改变基因表达的方向和某种疾病基因表达方向是倒过来的，那么这个药就有可能能治这个病，因为这就相当于把疾病导致的问题纠正过来了。

　　但预测和寻找这样的药物，仅仅用生物统计是不够的，因为基因表达太复杂了，而人工智能正是解决复杂数据的最好方法。我们开始用神经卷积网计算行不通，后来我们研发了多维的全连接网络，用很多人的基因表达数据把这个工具训练出来，这样，我们就能够预测药物的作用了。然后我们找其它公司研发失败了的一些药物分子，一般是那种临床一期、二期都已经通过，无毒，但临床三期无效，被放弃了的分子。用我们的人工智能方法去分析，找到可能有用的就捞回来针对正确的适应症“晋级”。目前看来，这个方法效果还不错，我们有四个药在临床，两个是临床二期，两个三期，针对的罕见病包括渐冻症等。去年4月渐冻症药已经过了临床二期，现在正在上临床三期。

　　中国面临的一个挑战是老龄化和医疗成本增加，这也是世界难题，美国约20%的GDP花在了大健康领域。我们在西湖大学正在将人工智能与低成本的中药相结合，将前沿科技与中华民族几千年与疾病抗争的智慧结晶相结合，推动中药现代化，为罕见病和常见病的治疗趟一条新路。

　　这些年在学术界和产业界的经历给我的一个很大的启发就是：科研加金融非常强大，真的可以改变世界。今天，罕见病药物研发的最大痛点是成本，而人工智能的出现，给了我们一线曙光，把成本降下来，让更多的患者受益。188金宝搏官网188金宝搏官网